旋覆花（Inula japonica Thunb），又名旋复花，为菊科旋覆花属多年生草本植物，是我国一种常用中药，《本草纲目》早有记载“旋复花性味咸，归肝胃肺经，具有利湿消痰、行气散结之功”，现代药理学研究表明旋覆花具有显著的抗肿瘤活性，然而其有效成分、作用机制及靶标并不明确。

泛素-蛋白酶体系统主要由泛素激活酶（E1）、泛素结合酶（E2）、泛素连接酶（E3）、去泛素化酶等一系列关键酶调控底物蛋白的翻译后泛素化水平进而控制蛋白质稳定性，在恶性肿瘤等重大疾病的发生发展中发挥关键作用。已有研究表明，靶向E2泛素结合酶是开发抗癌药物的潜在策略。

覃江江研究员团队长期致力于中药旋覆花的药效物质基础与分子机制研究，聚焦于E2泛素结合酶UbcH5c在恶性肿瘤等疾病发生发展中的分子机制及其靶向策略。该团队2014年首次发现报道了一个与UbcH5特异性共价结合的中药活性小分子IJ-5（Chemistry & Biology 2014, 21(10):1341-1350），该成分为从中药旋覆花中发现的新型倍半萜内酯类成分，并对IJ-5进行结构优化，开发出新一代更具特异性的UbcH5c抑制剂化合物6d（J Med Chem 2017, 60(16):6828-6852），且发现该类UbcH5c抑制剂可能用于治疗炎症和自身免疫性疾病。

近期，肿瘤研究所覃江江研究员与中国科学院基础医学合作在 Molecular Cancer（IF=41.444）上发表题为“Targeting E2 ubiquitin-conjugating enzyme UbcH5c by small molecule inhibitor suppresses pancreatic cancer growth and metastasis”研究文章，发现中药旋覆花中的一种半萜内酯化合物DHPO（旋复花内酯/大花旋覆花素，CAS：33627-28-0）能够作为UbcH5c抑制剂显著抑制胰腺癌的生长与转移。

1.UbcH5c在胰腺癌中高表达且与预后不良相关

研究首先利用公共数据集TCGA的转录组数据发现与正常组织相比，UbcH5c在胰腺癌组织中高表达（图1B），且UbcH5c的高表达与胰腺癌患者不良预后相关（图1A），表明E2UbcH5c可能作为治疗胰腺癌的靶点。

2.筛选并验证UbcH5c抑制剂DHPO

为了鉴定 UbcH5c 的小分子抑制剂，研究使用UbcH5c作为底物针对天然产物库（前期课题组建立的内部库）进行了虚拟筛选试验，发现被称为旋复花内酯（DHPO）的活性化合物。分子对接发现DHPO通过与Leu86和Arg90的氨基形成氢键来靶向UbcH5c（图2A）。随后通过表面等离子共振（SPR，Surface plasmon resonance）（图2B）和细胞热位移分析（CETSA，Cellular thermal shift assays）（图2C）进一步证实了DHPO与UbcH5c的直接相互作用。

3.DHPO体内外抑制胰腺癌及相关机制

最后研究通过体外和体内实验证实了DHPO的抗癌活性（图3A），并通过转录组学和蛋白质组学分析探讨了相关机制（图3B），并通过Western印迹和qRT-PCR等证实，发现DHPO抑制了UbcH5c介导的IκBα降解和NF-κB的激活（图3C），体外抑制胰腺癌细胞活力和集落形成，诱导细胞凋亡，抑制细胞迁移和侵袭，体内抑制两种原位胰腺癌小鼠模型的肿瘤生长和转移，而敲低UbcH5c显著降低DHPO抑癌效果（图3D）。

总之，研究证明UbcH5c与胰腺癌的临床相关性，并发现了一种有效的UbcH5c抑制剂DHPO，它通过抑制NF-κB信号通路在体外和体内的胰腺癌模型中显示出抗肿瘤的效果（图3E），为胰腺癌提供了一个新的靶点，并为胰腺癌的治疗提供了一种候选药物。